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Nach dem Tod ihres Vaters übernahm Kleopatra gemeinsam mit ihrem Bruder Ptolemaios XIII. die Herrschaft. Zwischen den Geschwistern kam es jedoch rasch zu einem Machtkampf. Kleopatra wurde zeitweise aus Alexandria vertrieben. Sie sammelte Unterstützer und versuchte, ihre Position zurückzugewinnen. Die innere Instabilität schwächte Ägypten politisch. In dieser Situation suchte sie Unterstützung bei Rom.
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Kleopatra traf Julius Caesar in Alexandria und gewann ihn als politischen Verbündeten. Mit seiner militärischen Hilfe setzte sie sich im ägyptischen Thronstreit durch. Aus der Beziehung ging ein Sohn hervor, Caesarion. Kleopatra reiste später nach Rom und trat dort als mächtige Königin auf. Das Bündnis stärkte zunächst ihre Position. Nach Caesars Ermordung im Jahr 44 v. Chr. musste sie jedoch neue politische Wege finden.
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Nach Caesars Tod verbündete sich Kleopatra mit Marcus Antonius, einem der mächtigsten Männer Roms. Gemeinsam planten sie eine Neuordnung des Ostens des Römischen Reiches. Antonius erkannte Caesarion als rechtmäßigen Sohn Caesars an. Das Bündnis hatte sowohl politische als auch persönliche Dimensionen. In Rom wurde dies jedoch als Bedrohung wahrgenommen. Besonders Octavian (der spätere Kaiser Augustus) stellte Antonius und Kleopatra als Gefahr für Rom dar.
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In der Seeschlacht bei Actium trafen die Flotten von Antonius und Kleopatra auf die Streitkräfte Octavians. Die Schlacht endete mit einer entscheidenden Niederlage. Kleopatra zog sich mit ihren Schiffen zurück, was zum Zusammenbruch der gemeinsamen Streitmacht führte. Octavian gewann damit die Kontrolle über den Machtkampf in Rom. Ägypten war militärisch geschwächt. Der Untergang der ptolemäischen Herrschaft war nun kaum noch aufzuhalten.
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Nach der Einnahme Alexandrias durch Octavian begingen zunächst Marcus Antonius und kurz darauf Kleopatra Selbstmord. Der Legende nach ließ sie sich von einer Giftschlange (Aspis) töten. Mit ihrem Tod endete die eigenständige Herrschaft der Pharaonen. Ägypten wurde zur römischen Provinz. Octavian wurde wenig später als Augustus erster römischer Kaiser. Damit begann eine neue Epoche, und die mehr als 3000-jährige Geschichte des Alten Ägyptens als unabhängige Macht fand ihr Ende.